中国医学论坛报 “蔡氏ALPPS”联合转化治疗晚期肝癌的全球首次新尝试 ——专访蔡秀军教授和梁霄主任医师.

文章来源：中国医学论坛报今日肿瘤   2021年3月29日

近年来，肝癌系统治疗手段的丰富与疗效的进步、局部与系统治疗的有机联合，使肝癌转化治疗这一沉寂多年的理念再度复苏并日益蓬勃，使初始不可手术患者重获手术机会让理想照进现实。

近日，浙江大学医学院附属邵逸夫医院蔡秀军教授团队成功实施了全球首例“蔡氏ALPPS”联合转化治疗晚期复杂肝癌病例，为我国肝癌转化治疗的探索进程又添浓墨重彩的一笔：率先将团队原创的创新手术技术与转化治疗理念有机结合，并在转化治疗中运用HAIC联合靶向+免疫的三联治疗方案实现了肿瘤降期与剩余肝体积增加的双重转化。“蔡氏ALPPS”的微创与技术改良为围术期安全提供了有力保障。

为此，本报特邀浙江大学医学院附属邵逸夫医院蔡秀军教授和梁霄主任医师围绕该病例诊治过程，结合“蔡氏ALPPS”创新优势和肝癌转化治疗现状与未来发表观点，分享经验，以飨同道。

专家简介

肝癌诊治长足进展，中国贡献可圈可点

论坛报：在原发性肝癌的诊治方面，近些年有哪些重大进展？

蔡秀军教授：近年来，在精准医学的时代背景下，得益于基础研究及成果转化的加速、药物研发的蓬勃发展、肿瘤学及外科学理念与技术的不断革新，原发性肝癌的诊断与治疗也取得了长足进步。我国是肝癌大国，患者基数庞大，疾病负担沉重，总体预后亟待改善。因此，每一项进步对中国临床而言都尤为重要。这些进步之中，中国学者的诸多贡献也可圈可点，国际舞台上的中国声音日益唱响。

诊断方面，复旦大学附属中山医院樊嘉院士团队研发的微小核糖核酸（micro-RNA）检测，在分子水平上实现对肝癌的早期诊断及预后的预测，在既往AFP阴性的早期诊断上实现了新的突破。

治疗方面，腹腔镜技术在我国肝癌治疗中应用愈加广泛，成为我国肝癌治疗的一大特色。由于肝癌是恶性程度较高的疾病，因此腹腔镜技术的开展难度较大，风险较高，但经过多年探索，我国腹腔镜技术在肝脏良性疾病乃至恶性肿瘤的治疗中都得到了广泛应用，成为各大中心常规开展的技术。腔镜手术的微创特点对于提升肝癌患者的预后很有帮助。

以前曾认为，腔镜手术会影响肝癌根治性切除效果，但本中心发表的一篇高引用文章指出，腔镜手术对于远期预后和康复效果几无影响，这为腹腔镜技术在恶性肿瘤治疗中的应用提供了理论基础。在腔镜技术广泛开展的背景下，对于残肝体积不足的可切除肝癌，为了克服传统ALPPS的缺点，我总结临床实践经验发明了“蔡氏ALPPS”这一创新术式，该术式的应用切实挽救了不少患者的生命。

以上的肝癌领域新技术，包括micro-RNA检测技术和“蔡氏ALPPS”术都是我国学者原创的创新发明。腹腔镜技术虽然不是中国学者原创，但在我国得到了更为广泛的应用。这些技术都体现了中国学者对原发性肝癌诊治所做出的贡献。

四大亮点共铸奇迹：降期与“增肝”双重转化，微创与“捆绑”为安全护航

论坛报：近期，您的团队成功完成了国际首例“蔡氏ALPPS”联合转化治疗的病例诊治，请您介绍下“蔡氏ALPPS”技术的独到之处，以及该病例的诊治经过。

蔡秀军教授：我国肝癌患者大多伴有肝硬化，很多患者由于手术切除会导致残肝体积不足，因此失去了手术切除的机会。化疗、介入治疗等方案效果有限，肝移植术由于供体缺乏，很多患者在等待供体的过程中遗憾离世。

ALPPS是目前治疗余肝不足的可切除肝癌的手术方式。传统ALPPS手术分为两个阶段。第一阶段是离断左右肝脏，结扎患侧门静脉，让血液流至健康侧的肝脏，“养大”健康侧的肝脏使其可独立承担维持生命的重任。第二阶段是切除肿瘤所在病侧肝脏。但是，传统ALPPS第一阶段易引起术后肝脏断面胆瘘导致腹腔严重感染（据报道发生率为24%），严重影响患者的预后和施行第二次手术的成功率。

与传统ALPPS相比，“蔡氏ALPPS”术创新性地通过使用绕肝带捆绑替代了左右侧肝脏切断分离来阻断左右肝的交通血流，使第一次手术后肝切面容易发生胆漏这一并发症得到了彻底解决。且“蔡氏ALPPS”两次手术都是通过微创的方式进行，减少了对患者的创伤，有利于患者术后的进一步恢复。

“蔡氏ALPPS”术问世以来取得了很好的临床实践反馈，也获得了不少荣誉。2014年，“蔡氏ALPPS”入选“浙江大学年度十大学术进展”，2017年浙江大学建校120周年之际，研究成果刊载于Nature杂志，向全球学者展示。

梁霄主任医师：近期，本中心成功开展了全球首例转化治疗+蔡氏ALPPS应用于晚期肝癌患者的临床实践，取得了令人满意的效果。

该例患者由于肿瘤负荷较大，且侵犯门静脉癌栓，难以接受手术治疗。MDT多学科诊疗后决定为该患者先进行转化治疗，具体方案为：雷替曲塞和奥沙利铂肝动脉持续灌注化疗（HAIC）局部打击肿瘤，仑伐替尼靶向治疗联合PD-1抑制剂全身控制肿瘤，多管齐下实现肿瘤降期。经过一个月的转化治疗，肿瘤体积明显缩小，门脉癌栓缩小，AFP大幅下降，患者重新获得了手术切除的机会。

然而，对患者三维重建肝脏体积测定发现，如果患者接受肝脏切除手术，将面临术后因剩余肝脏体积不足引起肝衰竭风险。经过审慎决策，团队为该患者实施了蔡氏ALPPS术。第一步手术后一周，患者健侧肝脏增大了60%，剩余的健侧肝脏体积达到了术后生命需求的标准。第二步手术将肿瘤联同病侧肝脏一起切除。术后经过护肝治疗，患者的肝功能慢慢改善，各项指标也恢复得不错，最后顺利出院。目前患者在门诊定期随访中。初步的经验和数据分享我们也已发表在了国内外科学权威期刊《中国实用外科杂志》上，期望为广大临床同道提供参考。

本病例中，我们将肝癌转化治疗这一新理念与“蔡氏ALPPS”这一创新技术有机融合，通过系统与局部治疗的充分联合实现了肿瘤降期与剩余肝体积增加的双重转化，ALPPS的微创与技术改良也为围术期安全提供了有力保障。这例真实世界临床探索的成功经验与理念整合为我们今后的临床研究和实践推广也奠定了良好基础。

“1+1＞2”赋能转化，“可乐”组合前景可期

论坛报：近些年，肝癌转化治疗理念越来越受关注，该例患者也通过介入、靶向（仑伐替尼）+免疫（PD-1单抗）实现了转化降期。请您谈谈，在肝癌转化治疗的药物选择方面您有何考虑？

梁霄主任医师：近年来，靶向治疗药物的丰富、免疫治疗的成功、联合治疗的协同增效带来的ORR提升，是肝癌转化治疗发展的重要契机与核心驱动力。国内学者近年来在肝癌转化治疗领域也进行了诸多极具前瞻性的有益探索。复旦大学附属中山医院孙惠川教授开展的一项研究，共纳入60例不可手术或晚期肝细胞癌患者，给予仑伐替尼+抗PD-1抗体联合治疗。结果显示，11例（18.3%）患者可手术切除，5例患者术前评估显示达到PR（RECIST v1.1），显示出该方案在肝癌转化治疗方面的潜力。

对于肝癌转化治疗的药物选择，我想需要考虑以下两大因素。其一是要有较快的应答时间和较高的应答率。在短时间内实现病情好转，不仅可以增加医生和患者的治疗信心，也有利于医生决策手术时机。ORR对于外科医生尤为重要，即便是肿瘤缩小1 cm，也意味着更多的手术机会和更大的手术空间。其二是药物副作用要小，尤其肝脏损害要小。如果药物肝损伤较大，可能会导致停药，甚至带来致命性后果。转化成功的目的是为了手术，而安全性是手术成功的前提。良好的肝功能状态才能保障手术的顺利进行。同时，在治疗全程中，高水平的MDT协作和密切评估对方案的及时调整与优化、总体疗效的提升举足轻重。这一点在我们的病例中也得到了充分印证。

综合各项研究数据来看，仑伐替尼+帕博利珠单抗（“可乐”组合）是目前肝癌转化治疗疗效最好的方案。该组合的客观缓解率高，且用药1~2个月便可观察到疗效。尤为值得欣慰的是，仑伐替尼从2021年3月1日开始执行医保新价，其价格为3240元（降幅达80.7%），医保单盒治疗费用972左右（具体根据全国医保报销比例），这对于中晚期肝癌患者来说是一大福音。国家新版医保药品目录的落地实施，于民生和社会现实意义而言，药物可及性的提高将直接惠及更广大的患者群体，带去切实获益；于学术角度而言，将有力推动靶向+免疫等创新方案在肝癌转化治疗的实践普及，进一步助益数据的积累、经验的丰富和整体方案的不断优化，最终使患者更大获益。

防-诊-治关口前移 善用转化治疗为患者搏一线生机

论坛报：随着近年来肝癌内科、外科、介入等不同学科的进展，MDT综合诊疗模式成为当下越来越成熟的模式。请您谈谈，肝癌治疗模式的未来发展趋势是怎样的？

蔡秀军教授：如上所述，肝癌诊治的近年进展是显著的。但对于未来的展望，我想首先一定要做好预防工作。任何疾病进展到终末期都难以治疗，所以做好疾病预防，将预防关口前移至关重要。今年两会期间，我作为全国政协委员提出了多项提案，也向医生同道们强调了疾病预防的重要意义。

对于肝癌的预防，理想状态是避免发生慢性肝炎，如果已经进展为慢性肝炎，则要尽量维持病情，使其不再进一步发展。在具体策略上，需要保持健康的生活习惯和饮食习惯，在肝炎活动期积极进行抗病毒治疗，定期复查，保持较高频率的健康体检等等。

对于肝癌的治疗，早期肝癌经腔镜手术处理可取得良好效果，不可手术切除的中晚期肝癌可接受化疗或者靶向治疗。值得一提的是，近几年肝癌靶向治疗的进展非常之快，很多时候可取得令人非常惊讶的疗效。靶向治疗可以使肿瘤体积缩小，达到可手术切除的效果，也即实现转化治疗。当然，如果患者残余肝不足，也可采用“蔡氏ALPPS术”，本文所提及的病例便是成功实践。

总体而言，肝癌诊治水平的提升任务艰巨、道路漫长，需要从防、诊、治各个环节着力；当下，我们也迎来了“黄金时期”，前期国家的预防举措已初见成效，早期诊断已有所突破，治疗理念、药物、技术不断推陈出新，且药物可及性大大提高。今年是国家“十四五”规划的开局之年，相信并期待在这个新的历史节点上，肝癌诊治能收获更大进步。

梁霄主任医师：正如蔡院长所说，肝癌领域近年来涌现出腹腔镜技术、靶向治疗、免疫治疗等等新进展，肝癌治疗已处于微创手术+靶向和免疫等综合治疗的新时代。这些新进展使得肝癌患者的生存率进一步提升，但对于肿瘤负荷较大的患者，手术无法切除，但靶向和免疫等综合治疗手段的效果有时仍然有限。对于此部分患者，能否有选择地尝试开展肝癌的减瘤手术，减少肿瘤负荷，即先通过微创外科技术切除大部分肿瘤，当然这个要基于手术比较安全，微创的基础，后续再以系统治疗药物控制小的病灶；这样的思考实际上来源于我的成功的临床实践个例，期待今后在这方面能有新的探索。

在提倡肝癌综合管理的时代背景下，外科医生需要及时转变观念。以往门诊中将近70%的患者都是不可手术切除的，但现在有越来越多的患者通过转化治疗成功接受了手术，获得了更好的生存。因此外科医生们需要对每一位患者都抱有最大的信心，通过多手段综合治疗为其争取一线生机。当然，从循证医学的角度而言，由于肝癌转化治疗真正兴起和发展的时间尚短，高级别研究和远期随访数据总体尚缺乏，目前更多是依靠真实世界研究和行业内实践交流，需要进一步深入和完善的课题还很多，例如不同转化治疗方案相应的获益人群如何筛选和定位、药物安全性管理、转化治疗-手术时间窗的把握、手术方式的选择、术后辅助治疗决策等等。

在精准医学和循证医学时代，临床进步需要创新和探索，临床规范也需要行业指南/共识来统一引领。近期，樊嘉院士牵头开启了《中国肝癌转化治疗共识》的撰写工作，期待该共识早日付梓，为肝癌转化治疗的开展提供指导。或许到那个时候，像今天介绍的这例以“蔡氏ALPPS+转化治疗”获得新生的病例，将不再只是个例。